En 1930, Josef Staline le nomme premier ministre, jusqu'en 1941, date à laquelle, il reprend lui-même la charge de cette fonction. De 1939 à 1949, puis à nouveau de 1953 à 56, Molotov sert son pays comme "commissaire aux affaires extérieures". C'est lui qui signera le pacte germano-soviétique de non agression d'août 1939 avec le chancelier Adolf Hitler. Pour faciliter cette négociation avec les nazis antisémites, Molotov remplace sur ordre direct de Staline, le Commissaire Maxim Maximovich Litvinov. Litvinov était juif et marié à une ressortissante anglaise...

Fidèle bras droit de Staline, Molotov accompagnera ce dernier a toutes les conférences au sommet avec les alliés, dès l'entrée en guerre de l'U.R.S.S. contre le IIIe Reich (1941).

Au lendemain de la guerre, Molotov prend une part importante dans la naissance de l'ONU, où il mène la délégation soviétique de 1946 à 1948. Opposé au mouvement intensif de "déstalinisation" mené par Nikita Kruschev, Molotov participe à un complot en 1957, visant à déstabiliser le premier secrétaire. Suite à l'échec de ce complot, Kruschev le nomme de 1957 à 1960, ambassadeur en République Populaire de Mongolie. L'affront est énorme pour un homme de l'envergure de Molotov !

En 1961, il décide de se retirer de la vie publique. En 1964, Kruschev l'expulse du parti communiste soviétique dans lequel il sera réintégré à titre honorifique par Konstantin Chernenko en juillet 1984 .